Il territorio di Amatrice fu abitato fin dalla preistoria. Numerosi furono gli insediamenti fin dall'epoca preromana anche grazie alla vicinanza dell'antica via Salaria. Dominio dei Longobardi, fu aggregata al ducato di Spoleto e nel 1265 entrò a far parte del Regno di Napoli. Dagli Aragonesi ottenne la possibilità di battere moneta con il motto "Fidelis Amatrix" tra il XVIII e il XIX secolo il territorio fu interessato dal Brigantaggio. Nella storia del Risorgimento, i patrioti amatriciani ebbero un ruolo importante.
Il toponimo deriva dal latino matrix, matricis che significa "gora" "canale" ed è legato alla conformazione del territorio.
Posta al confine tra Lazio e Abruzzo, rappresenta il naturale ingresso laziale al Parco Nazionale del Gran Sasso e i monti della Laga